Krebs: Warum Medikamenten-Tests verbessert werden müssen

Forscher entwickeln ständig neue Medikamente zur Krebsbekämpfung, und während einige tatsächlich wirksam sind, erfüllen andere nie ihr Versprechen. Eine neue Studie erklärt nun, warum viele Krebsmedikamente nicht so funktionieren, wie ihre Entwickler denken. Aber innerhalb des Problems liegt auch die Lösung.

Krebs betrifft Millionen von Menschen auf der ganzen Welt, und in einigen Fällen reagiert er nicht auf die Therapieformen, die Ärzte normalerweise verschreiben.

Aus diesem Grund suchen die Forscher immer nach immer wirksameren Medikamenten, die Krebs aufhalten können. Manchmal erfüllen diese neuen Therapeutika die Erwartungen ihrer Entwickler, während sie manchmal nicht ausreichen.

Während die Suche nach verbesserten Krebsmedikamenten weitergeht, hat eine neue Studie herausgefunden, dass viele der neuen Medikamente, die wirken, oft auf andere Mechanismen abzielen als die, für die die Wissenschaftler sie vorgesehen haben.

Dies kann auch erklären, warum viele neue Medikamente nicht wirken.

Der Befund stammt von einem Team von Wissenschaftlern am Cold Spring Harbor Laboratory in New York, das sich ursprünglich auf den Weg machte, ein anderes Thema zu untersuchen. Dr. Jason Sheltzer und sein Team wollten zunächst die Gene identifizieren, die einen Zusammenhang mit niedrigen Überlebensraten bei Menschen haben, die eine Krebsbehandlung erhalten.

Aber diese Arbeit führte dazu, dass sie etwas fanden, was sie nicht erwartet hatten: dass MELK, ein Protein, das früher mit dem Krebswachstum verbunden war, den Tumorverlauf nicht beeinflusst.

Da Krebstumore einen hohen Anteil an MELK enthalten, hatten die Forscher gedacht, dass Krebszellen dieses Protein zur Vermehrung verwenden. Sie dachten, dass durch die Einstellung der MELK-Produktion auch das Tumorwachstum verlangsamt werden würde.

Sheltzer und Kollegen stellten jedoch fest, dass dies nicht der Fall war. Als sie mit Hilfe der spezialisierten Gen-Editing-Technologie (CRISPR) die Gene, die die MELK-Produktion kodierten, „abschalteten“, stellte sich heraus, dass dies keine Auswirkungen auf die Krebszellen hatte, die nach wie vor zunahmen.

Wenn ein therapeutisches Ziel, von dem die Forscher glaubten, dass es so vielversprechend ist, nicht so funktioniert, wie es die Wissenschaftler erwartet hatten, könnte dies auch für andere therapeutische Ziele gelten? „Meine Absicht war es, zu untersuchen, ob MELK eine Verirrung war“, bemerkt Sheltzer.

Falsche Prämissen für neue Medikamente?

In der aktuellen Studie – deren Ergebnisse in der Zeitschrift Science Translational Medicine veröffentlicht wurden – untersuchten Sheltzer und Kollegen, ob der beschriebene „Wirkmechanismus“ von 10 neuen Medikamenten die Wirkungsweise der Medikamente genau wiedergibt.

Forscher testeten alle 10 Medikamente in klinischen Studien, mit Hilfe von rund 1.000 Freiwilligen, die alle eine Krebsdiagnose erhalten hatten.

„Die Idee für viele dieser Medikamente ist, dass sie die Funktion eines bestimmten Proteins in Krebszellen blockieren“, erklärt Sheltzer.

„Und was wir gezeigt haben, ist, dass die meisten dieser Medikamente nicht funktionieren, indem sie die Funktion des Proteins blockieren, das sie angeblich blockiert haben. Das meine ich also, wenn ich über den Wirkmechanismus spreche“, fährt Sheltzer fort.

Der Forscher schlägt auch vor, dass „[i]n gewisser Sinn, dies ist eine Geschichte der Technologie dieser Generation.“ Die Forscher erklären, dass, bevor die Gen-Editing-Technologie zu einem weit verbreiteten Mittel wurde, um die Proteinproduktion zu stoppen, die Wissenschaftler eine Technik verwendeten, die es ihnen ermöglichte, auf die RNA-Interferenz zu reagieren.

Dies ist ein biologischer Prozess, durch den RNA-Moleküle dazu beitragen, die Produktion bestimmter Proteine zu regulieren. Die Forscher erklären jedoch, dass diese Methode weniger zuverlässig sein kann als die Verwendung der CRISPR-Technologie. Darüber hinaus könnte es die Produktion anderer als der ursprünglich vorgesehenen Proteine stoppen.

So testete das Team mit CRISPR die Genauigkeit des Wirkmechanismus der Medikamente. In einem Experiment konzentrierten sie sich auf ein zu prüfendes Medikament, das die Produktion eines Proteins namens „PBK“ hemmen soll.

Das Ergebnis? „Es stellt sich heraus, dass diese Interaktion mit PBK nichts damit zu tun hat, wie sie tatsächlich Krebszellen abtötet“, sagt Sheltzer.

Ermittlung des tatsächlichen Wirkungsmechanismus

Der nächste Schritt war, herauszufinden, was der eigentliche Wirkmechanismus des Medikaments war. Dazu nahmen die Forscher einige Krebszellen und setzten sie dem angeblich PBK-targeting-Medikament in hohen Konzentrationen aus. Dann erlaubten sie den Zellen, sich anzupassen und Resistenzen gegen dieses Medikament zu entwickeln.

„Krebs ist sehr genomisch instabil. Aufgrund dieser inhärenten Instabilität unterscheidet sich jede Krebszelle in einer Schale von der benachbarten. Eine Krebszelle, die zufällig eine genetische Veränderung erwirbt, die die Wirksamkeit eines Medikaments blockiert, wird dort erfolgreich sein, wo die anderen getötet werden“, erklärt Sheltzer.

„Wir können das ausnutzen. Indem wir diese genetische Veränderung identifizieren, können wir[auch] feststellen, wie das Medikament Krebs tötete“, fährt er fort.

Die Forscher fanden heraus, dass die von ihnen verwendeten Krebszellen ihre Resistenz gegen das Medikament entwickelten, indem sie eine Mutation in einem Gen entwickelten, das ein anderes Protein produziert: CDK11.

Die Mutationen bedeuteten, dass das Medikament die Produktion des Proteins nicht beeinträchtigen konnte. Dies deutete darauf hin, dass CDK11 anstelle von PBK das eigentliche Ziel des zu testenden Medikaments sein könnte.

„Viele Medikamente, die an menschlichen Krebspatienten getestet werden, helfen tragischerweise nicht den Krebspatienten“, sagt Sheltzer. Er fügt hinzu, dass Wissenschaftler, wenn sie die Art und Weise, wie sie präklinische Tests durchführen, ändern würden, ein genaueres Verständnis dafür gewinnen könnten, wie Medikamente wirken und wem sie am ehesten helfen würden.